Le rôle du zinc dans l’immunité et la Covid-19

Le zinc, après le fer, est le deuxième oligo-élément le plus répandu dans le corps humain. La quantité totale de zinc chez les adultes est d’environ 1,4 à 2,3 grammes mais sa teneur varie considérablement d’un tissu à l’autre. La plupart du zinc (85%) est localisé dans les muscles et les os, 11% du zinc est stocké dans la peau et le foie et les 4% restants dans d’autres tissus du corps. Puisque le zinc est présent dans chaque organe, tissu et fluide du corps, sa carence s’avère cruciale pour la santé humaine. La carence en zinc a été signalé au début des années 1960 après la découverte des « nains d’Iran » à Shiraz par le médecin Ananda Prasad. Ces habitants de Shiraz, de petite taille avec des caractères sexuels peu développés, une peau rugueuse et sèche, une léthargie mentale ne mangeait que du pain (farine de blé entier) et n’avait aucun apport de protéines animales contenant du zinc. Depuis cette découverte, la carence en zinc a été impliquée dans le dysfonctionnement immunitaire et notamment l’immunité antivirale, le retard de croissance, l’hypogonadisme et les troubles cognitifs.

La carence marginale à modérée conduit à un retard de croissance, à un manque d’appétit, à une immunité réduite, à un stress oxydatif augmenté et à une augmentation de la production de cytokines inflammatoires. D’autres symptômes incluent des réactions cutanées, une cicatrisation tardive des plaies et une diminution de la capacité de reproduction¹. L’apport adéquat revêt une grande importance aussi pour les performances neuropsychologiques. La carence en zinc est de plus en plus associée à une léthargie mentale, à une déficience cognitive, à des symptômes de dépression et à la maladie d’Alzheimer². Les manifestations cliniques les plus graves de la carence en zinc sont observées dans l’acrodermatite entéropathique. Ce désordre métabolique héréditaire récessif rare peut devenir fatal s’il n’est pas reconnu et traité instantanément avec du zinc.

Le zinc est essentiel à la structure et à la fonction d’environ 3000 protéines y compris ∼ 300 enzymes et ∼ 750 facteurs de transcription en doigt Zn, dont un certain nombre sont profondément impliqués dans l’homéostasie et l’inflammation. Cela représente environ 10% des protéines humaines. Le zinc intervient donc dans différentes fonctions cellulaires tels que la prolifération et la différenciation cellulaire, l’apoptose, le métabolisme, la synthèse de l’ADN, la reproduction, la vision, le goût et la cognition. De plus, un nombre croissant de preuves suggère que la carence en zinc augmente les concentrations de cytokines inflammatoires et de stress oxydatif, induit une apoptose et provoque un dysfonctionnement cellulaire. L’élément joue donc un rôle préventif contre la formation des radicaux libres et protège les structures biologiques contre les blessures lors des processus inflammatoires³.

Compte tenu de la forte prévalence de la carence en zinc dans le monde (jusqu’à 17%), son impact sur la santé de la population est considéré comme un problème majeur notamment chez les personnes malnutris, les nourrissons, en particulier les prématurés, et les personnes âgées ou chez toutes les personnes souffrant de malabsorption.

Le rôle du zinc dans l’immunité et l’inflammation

Le Zn est un micronutriment essentiel, qui joue un rôle important dans la physiologie du système immunitaire en agissant comme molécule de signalisation. Le Zn agit non seulement comme un agent anti-inflammatoire, mais fonctionne également comme un antioxydant au niveau des membranes. La carence en Zn affecte la survie des cellules immunitaires et affecte négativement des fonctions importantes telles que la phagocytose, la destruction des cellules cibles et la production de cytokines. Le zinc module la réponse immunitaire et présente une activité antioxydante et anti-inflammatoire⁴. L’effet profond du zinc sur l’immunité innée et adaptative est incontournable. Alors qu’une carence aiguë en Zn provoque une diminution de l’immunité innée et adaptative, une carence chronique augmente l’inflammation.

Dans les populations où le zinc alimentaire est insuffisant, la carence en zinc augmente la susceptibilité à l’infection et sa durée. Des études sur des modèles précliniques montrent clairement que la carence en Zn joue un rôle dans l’atrophie du thymus et des tissus lymphoïdes et diminue les mécanismes d’activation des réponses des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes T CD8 + cytotoxiques. Plus précisément, une carence en Zn conduit à un système immunitaire affaibli, comme en témoigne la dégénérescence du thymus, la lymphopénie et des réponses lymphocytaires défectueuses. La carence en Zn provoque une immunodéficience avec une lymphopénie sévère qui se caractérise en partie par une diminution considérable du développement des compartiments des lymphocytes B dans la moelle osseuse. De plus, le Zn potentialise l’effet de IFN-α d’un ordre de grandeur ce qui est bien utile dans la lutte contre le SARS-CoV-2.

Le Zn est un constituant essentiel de l’hormone thymuline, qui est impliquée dans la maturation et la différenciation des cellules T dans la glande du thymus. Le Zn joue non seulement un rôle important dans la production d’IL-2 et d’IFN-γ, mais stimule également les macrophages pour produire de l’IL-12. L’IL-12 active les cellules tueuses naturelles et les cellules cytotoxiques T. L’IFN-γ et l’IL-12 jouent tous deux un rôle crucial dans la destruction de divers agents pathogènes.

Au cours d’une carence chronique, la production de cytokines pro-inflammatoires augmente, ce qui influe sur l’issue d’un grand nombre de maladies inflammatoires, notamment la polyarthrite rhumatoïde⁵. Plusieurs études ont démontré les effets bénéfiques de la supplémentation en zinc sur les maladies infectieuses respiratoires chez l’homme⁶. La supplémentation quotidienne en zinc a permis de prévenir et traiter la diarrhée, diminuer la durée du rhume et le risque d’infections respiratoires. Le zinc est aussi essentiel pour maintenir la structure et la fonction de la première ligne de défense ; celle des muqueuses et notamment celle de la muqueuse intestinale. Sa carence provoque des dommages aux cellules épidermiques et aux revêtements des voies gastro-intestinales et pulmonaires, ce qui peut faciliter l’entrée de pathogènes potentiels et d’agents nocifs dans le corps⁷.

Zoom sur le rôle du zinc dans l’immunité et l’inflammation

Le zinc est indispensable à une fonction immunitaire normale. La carence en zinc conduit à une attraction réduite des polynucléaires neutrophiles et à une diminution de la phagocytose, tandis que la supplémentation en zinc a l’effet inverse. Le zinc augmente l’adhésion des monocytes aux cellules endothéliales in vitro et affecte la production de cytokines pro inflammatoires, telles que les interleukines IL-1β, IL-6 et TNF-α. Le zinc est également impliqué dans la reconnaissance du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) de classe I par les cellules NK, et l’activité lytique des cellules NK est affectée lors de l’appauvrissement en zinc. En ce qui concerne l’immunité adaptative, un manque de zinc va entrainer une atrophie du thymus, une diminution des lymphocytes T et des lymphocyte B, ce qui affecte la production d’anticorps. Le zinc est également crucial pour l’équilibre entre les différents sous-ensembles de lymphocytes T.

La supplémentation en zinc améliore aussi l’immunité innée des muqueuses par stimulation de la sécrétion de peptides antimicrobiens à partir de cellules de l’épithélium intestinal. Notamment, la production du peptide antimicrobien LL-37 à partir de cellules Caco-2 (lignée cellulaire d’adénocarcinome colorectal épithélial humain) a été améliorée par le zinc, montrant des effets bénéfiques contre les maladies infectieuses, en particulier la diarrhée⁸. Le peptide antimicrobien LL-37 exerce une puissante activité antimicrobienne contre une variété de bactéries, y compris Pseudomonas aeruginosa, des espèces staphylococciques et Escherichia coli ainsi que contre les virus (HSV-1) et les champignons, tels que Candida albicans.

Des études ont démontré que la carence en zinc, dans le contexte d’une infection sévère, provoque une augmentation systémique de l’inflammation avec une activation de NF-κB. Des études in vitro ont montré que le zinc diminue l’activation de NF-κB et ses gènes cibles, tels que le TNF-α et l’IL-1β, et augmente l’expression génique de A20 et PPAR-α, deux protéines en doigt de zinc avec des propriétés anti-inflammatoires⁴. L’inflammation chronique et la dégradation de l’élastine sont les principaux processus de développement de l’anévrisme de l’aorte abdominale. Des études récentes montrent que le zinc a un effet anti-inflammatoire et que la supplémentation en zinc empêche la formation d’un anévrisme de l’aorte abdominale chez les rats par inhibition de la voie NF-κB via A20⁹.

La réponse immunitaire contre le SARS-CoV-2

Comme déjà montré pour le SRAS et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), la réponse immunitaire de l’hôte joue un rôle central dans la pathologie associée à l’infection par le SRAS-CoV-2, car les décès survenant chez les patients COVID-19 sont souvent précédés par la tempête cytokinique, une libération systémique massive de cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines IL-1b, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α). Ces événements contribuent en fin de compte au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et entraînent une hyperperméabilité vasculaire, une coagulopathie diffuse, une défaillance multi-organes et éventuellement la mort. Ces cytokines sont principalement sécrétées par des cellules immunitaires innées telles que les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DC), qui sont censées agir principalement dans les premières phases des infections. Cependant, la tempête de cytokines se produit aux stades avancés de l’infection dans le SRAS-CoV-2, lorsque la réponse immunitaire adaptative se développe.

Zoom sur la réponse immunitaire dans la Covid-19

Une série d’actions coordonnées en temps est nécessaire pour une réponse immunitaire efficace contre les infections virales. Premièrement, les cellules immunitaires innées et les tissus infectés initient des réactions primitives et non spécifiques dans une tentative de restreindre la réplication virale en produisant des interférons de type I (IFN), IFN-α et IFN-β, et pour attirer les cellules sanguines vers le site de l’infection en produisant des chimiokines et le TNF-α, qui active les cellules endothéliales améliorant l’adhésion vasculaire et la diapédèse des leucocytes, et en sécrétant d’autres cytokines pro-inflammatoires pour activer les leucocytes. Ce qui est intéressant de noter dans la Covid-19 est que la production endogène d’IFN-α et d’IFN-β lors de l’infection est inhibée par des protéines codées par le virus SARS-CoV, tandis que les chimiokines et les cytokines inflammatoires sont fortement produites contribuant à une réponse déséquilibrée¹⁰ (voir l’article dans la revue Cell).

Au cours de cette première phase de la réponse immunitaire, les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques et initient une cascade intercellulaire complexe et plus lente, aboutissant finalement à l’expansion et à la maturation des lymphocytes T et B adaptatifs, spécifiques du virus. La séroconversion – c’est-à-dire l’apparition dans le sang d’anticorps dirigés contre des protéines virales immunogènes – et probablement l’expansion clonale de cellules T spécifiques du virus, survient chez la plupart des patients COVID-19, 10 jours après l’apparition des symptômes et une maladie grave et une tempête de cytokines sont associée en temps et en ampleur à la réponse en immunoglobuline dans l’infection par le SRAS-CoV-2¹¹.

Le rôle du zinc dans la Covid-19

Les résultats d’une étude publiée en novembre 2020 montrent clairement qu’un nombre significatif de patients atteints de COVID-19 présentaient une carence en zinc. Ces patients carencés en zinc ont développé plus de complications, et la carence était associée à un séjour hospitalier prolongé et à une mortalité accrue. Cette étude a montré une association entre le niveau de zinc de base et l’évolution de la maladie COVID-19, de sorte que les patients carencés en zinc rencontrent plus de complications et de mortalité.

Récemment, Finzi (2020) a rapporté que le traitement de quatre cas de COVID-19 avec une dose élevée de sels de zinc a initié la réduction des symptômes de la maladie dans les 24 h suivant le début de l’absorption des pastilles de sel de zinc à haute dose. Une neutrophilie marquée est observée chez les patients COVID-19 sévères¹². La supplémentation en gluconate de Zn est capable de réduire l’infiltration des neutrophiles dans les voies respiratoires lors de l’allergie et la libération de TNF-α en inhibant la transcription NF-kB-dépendante des gènes inflammatoires¹³. En tant que traitement adjuvant, le Zn (à la dose appropriée) peut fournir une protection en diminuant l’inflammation pulmonaire, en augmentant la clairance mucociliaire, en inhibant les lésions pulmonaires induites par le ventilateur et en ayant une action immunomodulatrice chez les patients COVID-19¹⁴.

Une concentration plasmatique de Zn plus faible, dans le vieillissement a été associé à une expression plus élevée des gènes IL-6 et ICAM-1 dans les splénocytes¹⁵. Ainsi, la supplémentation en Zn peut être instrumentale pour réduire les cytokines inflammatoires, en particulier IL-6 et IL-1β, et en même temps pour améliorer la réponse IFN de type I protectrice, qui est inhibée, dans l’infection par le SRAS-CoV-2.

Figure : Les mécanismes de protection proposés du zinc dans la COVID-19 selon Anatoly V. Skalny et al.

1. Le zinc améliore considérablement la morphologie des cils et augmente la fréquence des battements ciliaires, améliorant ainsi la clairance mucociliaire et l’élimination des bactéries et des particules virales. En régulant à la hausse les protéines à jonctions serrées ZO-1 et claudine-1 et en augmentant l’activité antioxydante des épithéliums respiratoires, le zinc augmente également la fonction de barrière de ces derniers. Il a été démontré que l’infection à coronavirus altérait la clairance mucociliaire, prédisposant le poumon à une nouvelle agression virale et bactérienne.
2. Le zinc peut également posséder une activité antivirale via l’inhibition de l’ARN polymérase du SARS-COV2 . Des preuves indirectes indiquent également que le Zn peut diminuer l’activité de l’ACE2,  le récepteur qui permet l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules.
3. La modulation de l’immunité antivirale par le zinc peut également limiter l’infection par le SRAS-CoV-2 au moins en régulant à la hausse la production d’IFNα et en augmentant son activité antivirale . Cette dernière peut être médiée par la signalisation JAK1 / STAT1 induite par IFNα et la régulation à la hausse des protéines antivirales (RNaseL et PKR) connues pour dégrader l’ARN viral et inhiber sa traduction.
4. Une réponse inflammatoire excessive entraînant une surproduction de cytokines proiflammatoires et une tempête de cytokines est connue pour jouer un rôle important dans la pathogenèse du COVID-19. Le zinc possède une activité anti-inflammatoire par l’inhibition de l’activité IKK et la signalisation NF-κB subséquente résultant en une régulation à la baisse de la production de cytokines pro-inflammatoires. La modulation des fonctions régulatrices des lymphocytes T par le zinc peut également limiter la réponse inflammatoire excessive ainsi que la régulation négative de la production de cytokines pro-inflammatoires.
5. Étant donné le risque élevé de co-infection bactérienne dans la pneumonie virale, l’inhibition induite par le zinc de la croissance de S. pneumoniae par modulation de l’homéostasie bactérienne du Mn (II)) peut également être bénéfique.
6. Le statut en zinc est également associé à des facteurs de risque de mortalité élevée au COVID-19. Plus précisément, le vieillissement, le déficit immunitaire, ainsi que les maladies métaboliques telles que l’obésité, le diabète et l’athérosclérose, sont connus pour être à la fois des facteurs de risque de mortalité dans la Covid-19 et de carence en zinc. 

ACE2, enzyme 2 de conversion de l’angiotensine; IFN, interféron; IKK, IκB kinase; NF-κB, facteur nucléaire-κB; ARDS, syndrome de détresse respiratoire aiguë.

En résumé le zinc est un élément indispensable à un bon fonctionnement du système immunitaire. Il peut à la fois favoriser une bonne immunité anti-infectieuse et limiter une réaction inflammatoire trop excessive qui pourrait entrainer des complications graves.

Homéostasie du zinc

Les apports alimentaires recommandés pour le zinc sont de onze milligrammes par jour pour les hommes et huit milligrammes par jour pour les femmes. Cependant, les exigences individuelles peuvent varier considérablement en fonction de nombreux facteurs influençant l’absorption et l’excrétion du zinc, tels que l’âge, le stress, la présence d’une maladie ou le régime alimentaire. Le tractus gastro-intestinal et les reins sont les principaux sites de régulation de son équilibre. Le zinc est absorbé principalement dans le duodénum, l’iléon et le jéjunum. Après avoir pénétré dans le duodénum, le zinc passe dans la circulation sanguine où environ 84% de zinc est lié à l’albumine, 15% aux α2-globulines et 1% aux acides aminés. Dans les organismes multicellulaires, pratiquement, tout le zinc est intracellulaire au niveau du cytoplasme (50%) et du noyau (30-40%). Seul un petit pool de zinc est retrouvé dans le plasma. Les mécanismes homéostatiques humains maintiennent le zinc plasmatique dans la gamme de référence comprise entre 10 et 18 μmol par litre de sang.

La mesure du zinc plasmatique et un mauvais indicateur de sa carence car le zinc plasmatique ne représente que 0,1% du zinc corporel total. De plus, son taux varie très peu lors d’une déficience. De même, sa variation biologique est élevée et seule une variation supérieure à 30% est susceptible d’être significative. Enfin, l’hypozincémie peut être causée par des facteurs indépendants de l’état du zinc, tels que la réponse inflammatoire aiguë ou l’hypoalbuminémie¹⁶. Les processus inflammatoires sont associés à des changements remarquables dans l’homéostasie du zinc. L’inflammation aiguë diminue rapidement la concentration sérique de zinc en raison de la redistribution du zinc du plasma dans les organes, principalement le foie. Une telle diminution en zinc du plasma pourrait être une réponse adaptative destinée à priver les agents pathogènes de zinc. D’autre part, l’augmentation du zinc intracellulaire joue un rôle dans le métabolisme énergétique, assure une neutralisation efficace des espèces réactives d’azote et d’oxygène et garantit une bonne synthèse des protéines et plus particulièrement la synthèse des protéines de phase aiguë dans le foie. Enfin, la maintenance de l’homéostasie du zinc est supportée par des protéines intracellulaires liant le zinc. En effet, jusqu’à 20% de zinc intracellulaire est complexé par des métallothionéines (MT). Ces protéines riches en cystéine omniprésentes lient jusqu’à sept ions zinc, agissant comme un tampon de zinc cellulaire. Elles jouent un rôle important dans l’absorption, la distribution, le stockage et la libération des métaux. Le maintien des concentrations physiologiques du zinc et son contrôle étroit par les métallothionéines dans chaque cellule du corps est nécessaire pour éviter le stress oxydatif, car non seulement la déficience en zinc mais aussi la surcharge en zinc sont des conditions pro-oxydantes¹⁷.

Les facteurs de carence en zinc

Les facteurs de carence en Zn sont nombreux, qu’ils soient géographiques, socio-économiques, nutritionnels ou lors de malabsorption ou d’infections virales chroniques. En particulier, pendant l’infection, les niveaux de Zn diminuent considérablement et les besoins d’une personne en Zn peuvent augmenter avec la gravité de l’infection. Les personnes âgées, les nourrissons et les alcooliques chroniques sont particulièrement plus sensibles à la carence en Zn, ce qui augmente leurs chances de contracter des infections virales potentiellement mortelles. Le Zn étant indispensable à une forte réponse immunitaire, une carence en Zn (hypozincémie persistante [sérum Zn <70 μg / dL]) peut considérablement atténuer l’immunité antivirale innée et adaptative.

Quelle dose de zinc pour la supplémentation ?

L’apport alimentaire recommandé (AJR) pour le Zn est de 11 mg / jour pour les hommes et de 8 mg / jour pour les femmes. L’absorption de Zn est influencée par certains aliments ; par exemple, les protéines animales entraînent une plus grande absorption de Zn, tandis que les phytates réduisent son absorption.

La carence en Zn est beaucoup plus répandue dans la population que la toxicité en Zn (la toxicité en Zn est très sporadique et se produit très rarement). Comparé à plusieurs autres ions métalliques ayant des propriétés chimiques similaires, le Zn est relativement inoffensif. Cela dit, il faut être prudent contre l’automédication aveugle et l’utilisation chronique de suppléments de Zn sans prescription / surveillance médicale appropriée, car la toxicité du Zn a également été rapportée dans la littérature. L’intoxication aiguë au Zn est un événement rare bien que l’exposition à des doses élevées entraîne des effets toxiques. Cependant, il est bien établi qu’une carence en cuivre est associée à la prise de fortes doses de Zn supplémentaire sur de longues périodes. De plus, l’utilisation chronique de Zn comme supplément ou comme médicament peut bloquer l’absorption intestinale du cuivre.

L’apport cellulaire en Zn peut être amélioré par des ionophores dont la chloroquine et certains de ses dérivés comme l’hydroxychloroquine¹⁸. Alternativement, les ionophores naturels avec un bon profil de tolérabilité sont la quercétine, que l’on trouve dans les oignons et les câpres ainsi que le gallate d’épigallocatéchine¹⁹ présent dans le thé vert, le thé blanc et la caroube.

En conclusion

Le zinc est indispensable au bon fonctionnement du programme contenu dans les gènes et donc à la multiplication et à la croissance cellulaire. Il est nécessaire à la synthèse des protéines, ainsi qu’au métabolisme de certains acides aminés. L’activité de plus de trois cents enzymes dépend du zinc, dont la delta-6-désaturase, une enzyme clé du métabolisme des acides gras essentiels. C’est un minéral difficile à absorber, son déficit est donc particulièrement fréquent. Or un déficit même modéré en zinc peut affecter les tissus qui se renouvellent comme le système immunitaire et la muqueuse digestive. Il peut aussi entraîner une réduction des capacités de cicatrisation, une baisse de la testostérone et de la spermatogenèse et une vulnérabilisation aux métaux lourds, par exemple au cadmium présent dans le tabac. Une des propriétés les plus importantes du zinc est la protection des acides aminés soufrés et des protéines qui les contiennent contre les radicaux libres. Plusieurs études ont démontré les effets bénéfiques de la supplémentation en zinc sur les maladies infectieuses chez l’homme. La supplémentation quotidienne en zinc a permis de prévenir et traiter la diarrhée, diminuer la durée du rhume et le risque d’infections respiratoires.

En résumé le zinc est un élément indispensable à un bon fonctionnement du système immunitaire. Il peut à la fois favoriser une bonne immunité anti-infectieuse et limiter une réaction inflammatoire trop excessive^5,20.

Il me parait donc important pendant cette pandémie Covid-19 de tester son statut en zinc et de se supplémenter si nécessaire. Parlez-en à votre thérapeute ou votre médecin.

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Naturopathe, formatrice, conférencière et docteur en sciences (spécialité immunologie), je suis la fondatrice de la méthode ISIS “Solutions en immunomodulation intégrative et systémique”. Je suis également à l’origine du site  immunonaturo.com, un blog dédié à la santé et au bien-être qui fait la part belle à votre système immunitaire.